Геймплей шутера Resident Evil 6 сочетает напряженную и мрачную атмосферу игры в жанре survival horror и динамичный экшен. Игроки встретят старых героев из предыдущих частей Resident Evil — Криса Рэдфилда, Леона Кеннеди, Аду Вонг, а также встретят новых персонажей, например, Джейка Мюллера — сына Алберта Вескера. В ходе повествования вам предстоит побывать в Китае, Восточной Европе, Северной Америке. В игре доступны три отдельных истории, которые сплетаются в единый сюжет: героям игры предстоит столкнуться с новой опасностью — смертельным К-вирусом, которой способен порождать самые невероятные мутации.
В игре предусмотрен кооператив на двух пользователей. Игра часто подкидывает задания, которые нужно выполнять совместными усилиями: открыть товарищу дверь, прикрыть его от мутантов и т.д. Сыграть можно даже за одним компьютером — игра поддерживает режим Разделенного Экрана (Split Screen).